(A)自噬
(B)自噬结构的电镜观察（果蝇幼虫脂肪体中）
(C)荧光标记的自噬体（饥饿小鼠肝细胞中）
发展历史
"自噬"(autophagyorautophagocytosis)一词是由比利时生物化学家克里斯汀德·迪夫(ChristiandeDuve)于年创造，源于古希腊语α?τ?φαγο?(autóphagos)和?το?(kytos)，分别意为"自我吞噬"和"空（洞）的"。
自噬最先是由基思·R·波特(KeithR.Porter)和他的学生托马斯·阿什福德(ThomasAshford)在洛克菲勒研究所(theRockefellerInstitute)观察到的。年1月，他们在研究报告中指出，在加入胰高血糖素之后，大鼠肝细胞里溶酶体在数量上有显著增加。而且，一些向细胞中央移动的溶酶体里包裹着其他细胞器(例如线粒体)。他们将其称之为"自溶(autolysis)"。然而，由于忽略了已存在的细胞器，导致波特和阿什福德错误地解读了关于溶酶体形成的数据。他们认为溶酶体可能并不是细胞器，而是胞浆部分(例如线粒体)；此外，他们还认为水解酶是由微生物产生的。年，研究者参照年德国关于损伤诱导隔离的研究，公布了一个详细的超微结构的关于"灶性细胞浆降解作用"的描述。研究认为，从被隔离的胞浆部分到溶酶体的成熟过程是三个连续发生的阶段。这个过程不局限于在"细胞材料的再利用"和"细胞器排列"的生理条件下而发挥功能的损伤状态中分化。受到这个发现的启发，德·迪夫将这个现象命名为"自噬"。与波特和阿什福德不同的是，德·迪夫设想"自噬"是溶酶体功能的一部分，并且他认为胰高血糖素很有可能是肝细胞降解的一个主要诱导因子。他和他的学生彼得证实了溶酶体是负责胰高血糖素所诱导的自噬。这是第一次溶酶体被证实是细胞自噬发生的位置。
当上世纪九十年代几组科学家利用芽殖酵母各自发现了自噬相关基因的时候，一个关于自噬研究的新纪元开启了。尤其是大隅良典和米迦勒·图姆(MichaelThumm)完成了饥饿诱导的非选择性自噬研究；与此同时，丹尼尔·J·克利昂斯基(DanielJ.Klionsky)发现了以细胞质-液泡为标靶(Cytoplasm-to-VacuoleTargeting,CVT)的途径（是一种选择性自噬)。然而不久之后他们就发现，他们过去所一直研究的两种途径仅仅是从不同的角度出发，但在本质上仍是同一种。起初，他们发现的自噬相关基因被赋予了不同的名字(APG,AUT,CVT,GSA,PAG,PAZ和PDD)。直到年，酵母研究者才主张用"ATG"这个命名来统一表示自噬相关基因。年诺贝尔生理学或医学奖被授予大隅良典，以彰显他在自噬研究中做出的巨大贡献。当然，也有一些人认为这个奖本应该由他与别人共享。
自噬研究领域在世纪之交得到了飞速发展。对有关ATG基因知识的不断了解和探索，为科学家提供了更方便的工具来分析自噬在人类健康与疾病中所发挥的作用。年，贝丝·莱文(BethLevine)小组关于自噬和癌症有联系的发现可谓是具有里程碑意义的。直到今天，癌症和自噬之间的关系仍然是自噬研究的一个主要主题。自噬在神经退行性变和免疫防御中的作用也受到了相当的重视。
过程和形式自噬有三种形式：巨自噬(macroautophagy,亦称大自噬)、微自噬(microautophagy,亦称小自噬)和分子伴侣介导自噬(chaperone-mediatedautophagy,CMA)。这些都是由自噬相关基因及其相关酶介导的。
巨自噬是最主要的形式。在巨自噬中，自噬体(autophagosome,亦称自噬小体/自噬小泡)是指双层膜囊泡包绕以与其他成分隔离开来的胞质成分。自噬体会和溶酶体融合，降解其内含物，以使内含物得到再循环；主要用于消除受损的细胞器或未使用的蛋白质。这涉及到一个被称为"自噬体"的双层膜结构的形成，自噬体包绕在标记有"破坏"信号的细胞器周围。然后自噬体从细胞质移动到溶酶体附近，接着二者融合。在溶酶体内，自噬体的内容物被酸性溶酶体水解酶降解。
微自噬，是指细胞质物质（溶酶体膜或细胞的突起向内折叠）进入溶酶体被直接吞噬的内陷过程。
分子伴侣介导自噬是一个非常复杂同时也有特异性的形式，它涉及到含有热应激同源蛋白70(heatshockcog-nate70,hsc70)复合物的识别。这个蛋白质必须含有hsc70的识别位点，才能让该蛋白质与hsc70结合，从而形成CMA的底物/(分子)伴侣复合物。然后这个复合物会移动到能特异性识别该复合物的溶酶体膜蛋白上并与之结合，从而进入细胞。在识别过程中，底物蛋白被展开并在溶酶体hsc70伴侣的协助下被转运穿过溶酶体膜。CMA与自噬的其他形式有明显的区别：CMA逐个转运蛋白质材料，且非常有选择性地为胞浆内蛋白结合到分子伴侣后转运到酶体腔中，被溶体酶消化。
功能
自噬是一个先天的、可调节的、且有极强杀伤力的细胞机制，能够分解掉不需要或者功能失调的细胞成分，让细胞成分得到有序的降解和再循环。在疾病中，自噬已经被认为是一种能够提高细胞存活率的应激的适应性反应。然而，在其他情况下，自噬则似乎会提高细胞死亡率和发病率。在极度饥饿的情况下，细胞成分的分解能通过维持细胞能量水平来促进细胞的存活。
营养饥饿
自噬在多种细胞活动中发挥着重要作用。一个典型的例子就是在酵母菌里，营养饥饿会诱导出高水平的细胞自噬。通过自噬可以让无用的蛋白质得到降解，而氨基酸可以作为原料存活所必需的蛋白质分泌的原料而被再次循环利用。在高等真核生物中，自噬是作为对在动物出生后因为与胎盘分离而造成的营养耗竭而发生的反应。用于营养饥饿培育的细胞和组织也是如此。由于自噬能力的衰退，突变的酵母细胞会在营养缺乏的条件下迅速消亡。在APG基因突变体的研究表明，通过自噬体的自噬是在饥饿状态下在液泡降解蛋白质不可或缺的条件，而且在酵母菌中至少有15个APG基因涉及到自噬。小鼠研究显示，在饥饿条件下ATG7基因缺失的小鼠所诱导产生的自噬是有缺陷的，我们可以据此推断出ATG7基因参与了营养介导的自噬。
异体吞噬(Xenophagy)
对微生物来说，异体吞噬是对感染性颗粒的自噬性降解。细胞自噬机械在先天免疫中也发挥着重要的作用。胞内致病菌(例如结核分枝杆菌)由相同的以宿主线粒体为降解靶点的细胞机械和调节机制作为降解靶点。顺便说一句，这是内共生假说的进一步证据。虽然有些细菌能阻止吞噬体(phagosome)到吞噬溶酶体(phagolysosome)的成熟，但是这一过程往往可以消灭外来侵入的致病性微生物。在受感染的细胞中刺激自噬刺激可以帮助克服这种现象，从而恢复对病原体的降解。
自噬和感染
水疱性口炎病毒被认为是被自噬体从胞浆中转运到有一种模式识别受体(Patternrecognitionreceptor,PRR)——toll样受体7(toll-likereceptor7,TLR7)的内体(endosome)上，以检测到单链RNA。在toll样受体被激活之后，细胞内信号级联反应(intracellularsignalingcascades)被启动，从而诱导干扰素和其他抗病毒因子。然而，有些病毒和细菌能够扰乱细胞的自噬从而促进自身的复制。近期，半乳糖凝集素-8(galectin-8)已经被认定是胞内的一个"危险受体"，能够启动自噬以应对胞内病原体。当半乳糖凝集素-8结合到受损的液泡上的时候，它会召集自噬受体(例如NDP52)从而形成自噬体以降解细菌。
修复机制
自噬降解受损的细胞器、细胞膜和蛋白质。而自噬的衰竭被认为是细胞损伤和老化积累的主要原因之一。
细胞程序性死亡(programmedcelldeath,PCD)
细胞程序性死亡中的一个机制与自噬体的外露面有关，并且取决于自噬蛋白质。这种细胞死亡的形式最有可能对应于在形态学上被定义为自噬性细胞程序性死亡(autophagicPCD)。然而，有一个经常被提出的问题"对于濒于死亡的细胞来说，自噬究竟是造成细胞死亡的成因还是意图阻止细胞死亡？"迄今为止，形态学和组织化学的研究仍没有证明自噬与细胞死亡之间是否存在着因果关系。事实上，已经有强有力的证据支持"自噬在濒于死亡的细胞里可能起着存活机制的作用"这一观点。当然，对昆虫变态发育的研究中也已经表明，有细胞经历与其他种类大相径庭的细胞程序性死亡。这些已经被提出作为自噬性细胞死亡的例子。
最近的药理和生化研究已经提出，存活自噬和致死自噬可以根据应激调控信号程度和种类的不同而得以区分，特别是在病毒感染后。虽然听起来很有应用前景，但是这些研究结果还没有在非病毒系统得以检验。
临床意义
自噬和热量限制(caloricrestriction,CR)
研究表明，自噬是用热量限制以延长寿命的前提。年法国的一篇关于线虫类、小鼠和果蝇的研究表明，抑制自噬会将细胞暴露在代谢性应激中，白藜芦醇(resveratrol)和热量限制能延长正常的、有完善自噬功能的线虫的寿命，但是不能延长已经通过破坏Beclin1(一个已知的自噬调节基因)以抑制自噬的线虫的寿命。
自噬和运动自噬是基础稳态的必要条件。它在体育锻炼过程中保持肌肉稳态也是非常重要的。人们对分子水平上的自噬了解甚少。一个在小鼠上的研究显示自噬对不断变化的营养和能量需求有重要意义，特别是通过蛋白质分解的代谢途径。在一个于年由达拉斯德克萨斯大学西南医学中心(theUniversityofTexasSouthwesternMedicalCenterinDallas)完成的研究中，由有白血病基因2磷酸化突变位点敲入的突变小鼠产生的后代被用来作为实验材料来挑战这一理论。它们表现出正常水平的基础自噬，但缺乏应激诱导的自噬。研究结果显示，与对照组相比，这些突变小鼠在急性运动过程中表现出耐力明显下降和葡萄糖代谢改变的现象。
另一项研究表明，由于自噬功能缺陷而导致线粒体受损和细胞过度死亡，VI型胶原蛋白基因敲除的突变小鼠的骨骼肌纤维表现出退化的迹象。然而，目前运动-诱导型自噬尚未被人工成功诱导，但是当研究者能人为地在运动之后成功地诱导自噬的时候，VI型胶原蛋白的骨骼肌纤维里，受损细胞器的堆积被得到有效遏止，同时细胞稳态也得以维持。两项研究都表明姿势的诱导或许会对运动产生有益的代谢效果。此外，这也说明了运动过程中自噬对保持肌肉稳态来说是必要的，尤其在骨骼肌纤维中。
波恩大学细胞生物学研究所(theInstituteforCellBiology,UniversityofBonn)的研究显示，以CASA(分子伴侣辅助选择性自噬,chaperone-assistedselectiveautophagy)为例，它会在肌肉收缩中被诱导，而且保持机械张力状态下的肌小节需要自噬。CASA的分子伴侣复合物能够机械地识别受损的细胞骨架成分，通过泛素依赖自噬的分类途径到达溶酶体以处理从而保持肌肉活动。
自噬和骨关节炎(osteoarthritis)
由于自噬随着年龄增长而不断衰减，这是骨关节炎的一个主要的风险因素。因此，自噬在骨关节炎中的作用是不言而喻的。随着年龄的增长，存在于人和小鼠的关节软骨里且和自噬有关的蛋白质也不断减少。外植体的机械性损伤也会使和自噬有关的蛋白质减少。自噬在正常软骨中不断被激活，但随着年龄的增长而受损，且在软骨细胞死亡和结构损伤之后更为受损。这些研究结果说明自噬在关节里是一个正常的保护进程（软骨保护,chondroprotection)。
自噬和癌症一般来说，肿瘤是发生在几种不同的调控细胞分化的途径发生紊乱的情况下。自噬在癌症中起着重要作用——无论是在预防癌症还是潜在地促进癌细胞增殖。当肿瘤细胞处于饥饿状态中，自噬会促进肿瘤细胞的存活从而导致癌症；或者通过降解细胞凋亡介导因子(apoptoticmediators)以阻止细胞凋亡。在这两种情况下，在能以自噬来存活的细胞上使用针对自噬后期阶段的抑制剂(例如氯喹)，可以提高被抗肿瘤药物杀死的癌细胞的数量。
自噬在癌症中的作用已经得到了高度的研究和检验。已有证据强调了自噬既能作为抑癌基因，又能作为癌细胞的存活因子的重要作用。尽管如此，近几年根据一些模型的研究已经表明自噬更像是被用作抑癌基因。
抑癌基因
研究者已经完成了一些在小鼠上改变Beclin1(一种能够调控自噬的蛋白质)实验。当Beclin1基因被改变为杂合(Beclin1+/-)的时候，研究者发现小鼠变得更加容易发生肿瘤。然后，当Beclin1基因过度表达的时候，肿瘤的恶化却又受到了抑制。细胞坏死和慢性炎症也已被证明能够通过自噬得到有效限制。由于自噬可以防止机体形成癌细胞，所以这些实验证明了自噬的作用是相当于一个抑癌基因。
肿瘤细胞存活
另外，自噬也已经被证明在肿瘤细胞的生存中发挥了巨大的作用。在癌细胞中，自噬是用来处理细胞上的应激的一种方式。一旦自噬相关基因被抑制，细胞死亡就会被加强。代谢能量的增加抵消了自噬的作用。这些代谢性应激包括缺氧，营养缺乏和增殖增加。为了ATP循环和保持癌细胞的存活，这些代谢性应激会激活自噬。经过证实，自噬能够通过维持细胞能量的产生而使癌细胞持续生长。通过抑制这些肿瘤细胞中的自噬基因，研究者发现肿瘤退缩；同时，被肿瘤所影响的器官也得以存活更长时间。此外，抑制自噬也已被证明能提高抗癌疗法的疗效。
细胞死亡机制
细胞在承受极端刺激的情况下会通过细胞凋亡(apoptosis)或者细胞坏死(necrosis)死亡。长时间的激活自噬会导致蛋白质和细胞器处于一个高流失率的状态。然而，高于生存阈值的流失率可能会以高凋亡阈值杀死癌细胞。这个特点可以被用作癌症治疗手段。
治疗靶点
根据研究的最新进展，有针对性的自噬可能是一种可行的癌症治疗方案。正如上面所讨论的，自噬对抑制癌细胞和癌细胞存活都有着举足轻重的作用。因此，自噬的这一特质可以被利用作为预防癌症的一种策略。第一个策略就是诱导自噬并定向增强其抑癌特性。其次则是抑制自噬从而诱导细胞凋亡。
第一个策略已经通过观察在自噬诱导的治疗过程中的剂量-反应-抗肿瘤效果进行了测试。这些治疗表明自噬以剂量依赖性的方式增加。这与癌细胞也以剂量依赖性的方式生长有直接关系。这些数据为以诱导自噬的治疗方法的发展提供了有力的支持论据。其次，利用诱导自噬来直接抑制蛋白质途径也可以作为一种抗癌疗法。
第二个策略则是基于自噬是一个维持稳态的蛋白质降解系统，同时亦有研究结果表明抑制自噬常常能够诱导细胞凋亡。不过，由于它可能导致细胞存活而不是预期的细胞死亡，因此抑制自噬还是有相当大的风险的。
自噬和帕金森综合征(Parkinsondisease,PD)
帕金森综合征是一种由部分多核脑细胞和脑干细胞(例如中脑黑质多巴胺能神经元)的变性死亡造成的神经退行性疾病。线粒体与帕金森综合征息息相关。特发性帕金森病通常是由线粒体功能失调、细胞的氧化应激、自噬的改变和蛋白质聚集引起的。其中，从分子水平上，线粒体的功能缺失可能与有些基因的突变有关，包括PINK1(PTEN-inducedputativekinase1)基因和Parkin基因功能的缺失。这些基因功能的缺失可能会导致受损的线粒体不断累积和蛋白质聚集，线粒体肿胀和去极化，最终导致细胞变性坏死。
参考文献
CarefulWithThatAxe,Wird,Serols,Vanamonde93,ClueBotNG,Gcastellanos,PhrontisTea2min,Autophagy,[EB/OL],北京有治疗白癜风的吗石家庄最好的白癜风医院